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Los Angeles, cité des anges. Une mystérieuse femme fatale, amnésique et blessée, erre sur la sinueuse route de Mulholland Drive. Elle se réfugie chez Betty, une apprentie comédienne fraîchement débarquée de sa province et veut conquérir Hollywood. D?abord effrayée par cette inconnue se faisant appeler Rita, Betty découvre dans son sac des liasses de billets verts. De plus en plus complices, les deux femmes décident de mener l?enquête afin de découvrir la véritable identité de Rita...

La liaison de Sailor Ripley et Lula Pace qui s'appuie sur une passion mutuelle et une relation sexuelle simple et sulfureuse, est insupportable aux yeux de Marietta, la mère névrosée de Lula. Sailor connaît en fait la vérité sur le passé de Marietta, sa relation avec le malfrat Marcello Santos et la mort pas tout à fait fortuite du père de Lula. Afin de "décourager" cette relation, Marietta envoie un détective privé repérer le couple pour ensuite lancer son mari gangster à leurs trousses afin d'éliminer Sailor...

Le cinéaste évoque ses films, sa méthode de travail, ses idées et sa vision du monde.

Le corps nu d'une jeune femme étudiante est retrouvé emballé dans un plastique transparent, au bord d'un lac à Twin Peaks, petite ville de l'état du Washington. La jeune lycéenne assassinée est âgée de 17 ans, elle s'appelle Laura Palmer. Dale Cooper agent du FBI, est envoyé sur place pour mener l'enquête. La découverte du meurtre va bouleverser la vie paisible des 51 201 habitants de la petite ville, au coeur de laquelle une multitude de personnages et de destins vont se croiser et composer les pièces d'un puzzle impressionnant, dessinant le terrain d'un combat entre le bien et le mal...